Общий аллель HLA связан с бессимптомным течением SARS.

Nature, том 620, страницы 128–136 (2023 г.) Процитировать эту статью

68 тысяч доступов

2 цитаты

2252 Альтметрический

Подробности о метриках

Исследования показали, что по меньшей мере 20% людей, инфицированных SARS-CoV-2, остаются бессимптомными1,2,3,4. Хотя большая часть глобальных усилий сосредоточена на тяжелом течении COVID-19, изучение бессимптомной инфекции дает уникальную возможность рассмотреть ранние иммунологические особенности, которые способствуют быстрому выведению вируса. Здесь, постулируя, что вариации в локусах человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) могут лежать в основе процессов, опосредующих бессимптомную инфекцию, мы включили 29 947 человек, для которых были доступны данные генотипирования HLA с высоким разрешением, в исследование на базе смартфона, предназначенное для отслеживания симптомов COVID-19. и результаты. Наша когорта открытия (n = 1428) включала непривитых людей, которые сообщили о положительном результате теста на SARS-CoV-2. Мы проверили связь пяти локусов HLA с течением заболевания и выявили сильную связь между HLA-B*15:01 и бессимптомной инфекцией, наблюдаемую в двух независимых когортах. Предполагая, что эта генетическая ассоциация обусловлена ранее существовавшим Т-клеточным иммунитетом, мы показываем, что Т-клетки из допандемических образцов от людей, несущих HLA-B * 15:01, были реактивны к иммунодоминантному S-производному пептиду SARS-CoV-2 NQKLIANQF. . Большинство реактивных Т-клеток обладали фенотипом памяти, были высоко полифункциональными и перекрестно реагировали на пептид, полученный из сезонных коронавирусов. Кристаллическая структура комплексов HLA-B*15:01-пептид демонстрирует, что пептиды NQKLIANQF и NQKLIANAF (из OC43-CoV и HKU1-CoV) обладают схожей способностью стабилизироваться и презентироваться с помощью HLA-B*15:01. Наконец, мы показываем, что структурное сходство пептидов лежит в основе перекрестной реактивности Т-клеток с высокоаффинными рецепторами общедоступных Т-клеток, обеспечивая молекулярную основу для уже существующего иммунитета, опосредованного HLA-B*15:01.

Несмотря на некоторые противоречивые сообщения о симптомах1, исследования показали, что по меньшей мере 20% людей, инфицированных коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), остаются бессимптомными2,3,4. Обследование бессимптомной инфекции дает уникальную возможность рассмотреть раннюю стадию заболевания и иммунологические особенности, которые способствуют быстрому выведению вируса. Особое внимание к бессимптомным инфекциям может способствовать дальнейшему пониманию патогенеза заболеваний и поддерживает текущие усилия по разработке вакцин и выявлению потенциальных терапевтических целей.

Остается неясным, почему многие люди успешно излечиваются от инфекции без серьезных осложнений, в то время как у других развивается тяжелое заболевание, даже при отсутствии известных факторов риска тяжелых исходов COVID-195. Однако известно, что генетика хозяина участвует в дифференциальных иммунологических реакциях на инфекцию и прогрессировании заболевания. Почти с самого начала глобальной пандемии проводятся многочисленные исследования, направленные на понимание генетической основы различных исходов при COVID-19, включая многоцентровую Инициативу по генетике хозяев6. Однако в подавляющем большинстве этих исследований изучались генетические ассоциации с тяжелым течением заболевания, в основном в когортах госпитализированных7,8. В результате, хотя у большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, заболевание протекает в легкой форме или полностью бессимптомно, очень немногие исследования изучали генетику в контексте негоспитализированных проспективных групп населения.

Область человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) (6p21) является наиболее полиморфной и важной с медицинской точки зрения областью генома человека. Вариации HLA связаны с сотнями заболеваний и состояний, включая инфекции. Среди многих генов, участвующих в иммунных реакциях человека, варианты HLA имеют одну из самых сильных связей с вирусными инфекциями. Например, HLA связан с быстрым прогрессированием и контролем вирусной нагрузки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)9, гепатита В, гепатита С и других инфекционных заболеваний10. Примечательно, что аллели HLA класса I и класса II также связаны с тяжелым острым респираторным синдромом, вызванным SARS-CoV11,12,13.

Ala amino acid change does not affect the overall stability of the pHLA. We crystallized each peptide in a complex with HLA-B*15:01 and solved their structures at high resolution (Fig. 4b, Extended Data Table 2 and Extended Data Fig. 6). Overall, NQK-Q8 adopted a canonical conformation within the antigen-binding cleft of the HLA-B*15:01 molecule30. The Gln at position 2 (P2) was deeply inserted into the B pocket of HLA-B*15:01, whereas the P9-Phe primary anchor residue bound to the F pocket. The central part was more mobile than the rest of the peptide (Extended Data Fig. 6). The NQK-Q8 peptide exposed to the solvent, and potentially to circulating T cells, five of its nine residues (P1-Asn, P4-Leu, P6-Ala, P5-Asn and P8-Gln). The NQK-A8 peptide bound similarly in the HLA-B*15:01 cleft (Fig. 4b and Extended Data Fig. 6). The superposition of the two pHLA structures revealed very little difference between the two complexes, with a root mean squared deviation of 0.08 Å for the Cα atoms of the antigen-binding cleft (residues 1–180) and 0.12 Å for the peptides. Only some local rearrangement around the P8 of the peptide was observed with a shift of the Glu76 side chain to avoid steric clashes with the P8-Gln (Fig. 4b). This change, which is on the surface of the peptide, could affect T cell interaction and might change the TCR affinity. To test the effect of the P8 difference within the NQK peptides, we selected some representative TCRs to perform affinity measurements using surface plasmon resonance (SPR). We selected the three TRBV7-2+ public TCRs paired with either TRAV9-2 (D9A TCR) or TRAV21 (A6A and D5A TCRs) (Fig. 3c,d and Supplementary Table 8)./p>95% in each case by analytical HPLC and the structures were confirmed using high-resolution electrospray ionization mass spectrometry (Supplementary Fig. 11)./p>